🧬アンジェルマン症候群の核酸医薬「Rugonersen」の臨床試験結果が発表

難病疾患であるアンジェルマン症候群(AS)の第一相治験「Tangelo試験」の結果が今月のNature medicineに発表されました。

アンジェルマンマン症候群ではUBE3Aという遺伝子の発現が低下することが原因とされており、核酸医薬によってその発現を高める治療を目指しています。

こちらの試験はRoche社によって行われ安全性が高かったものの、有効性がRocheの社内基準を満たさないと判断されました。ですがバイオマーカーの改善はみられるPositiveな結果であったことから、Oak Hill Bioがライセンス取得して開発を継続し現在第三相試験が目前となっています。

今回はNature medicineの論文と、その前にマウスで初めてASOを試したJCI insightの論文を紹介します。

Nature medicine：The UBE3A-ATS antisense oligonucleotide rugonersen in children with Angelman syndrome: a phase 1 trial

JCI insight (Open access): Antisense oligonucleotide treatment rescues UBE3A expression and multiple phenotypes of an Angelman syndrome mouse model

✅ アンジェルマン症候群とは？

アンジェルマン症候群（Angelman Syndrome, AS）は、まれな神経発達障害で、言葉が話せなかったり、痙攣発作が起きやすかったり、脳波（EEG）に独特の異常が見られる病気です。出生1～2万人に1人程度の頻度で発生すると言われています。

原因は、UBE3Aという遺伝子の働きが脳で失われること。この遺伝子は、母方から受け継いだものだけが神経で働いており、父方のものは“サイレンス”（オフ）になっています。

このサイレンス状態を保つ仕組みとして、UBE3A-ATSという反対方向の転写産物(long non-coding RNA)があります。父親由来の染色体ではこの転写産物が活性化することにより、UBE3Aの転写を抑制しています。

Angelman症候群では母親由来のUBE3Aが変異や欠損により機能不全になることで発症します。そこで父親由来のUBE3Aを抑制するUbe3a-ATSを、相補的なアンチセンスオリゴ（ASO）によって分解を誘導することで、父親由来のUBE3Aを活性化しようという目論見になっています。（下図）

実際にマウスの髄腔内にこのASOを投与すると、UBE3Aのタンパク量がWTと同等レベルまで改善することが分かりました。（下図中段）

またマウスの症状については、巣作り行動や脳重量の減少については差が無かったものの、てんかん発作の感受性や、不安行動、抑うつ行動などの症状に改善が見られました。

TANGELO試験は1–12歳のAS患者（n=61）を対象とした多施設共同・オープンラベル第1相試験。

MAD（multiple ascending dose）期：2–3回の髄腔内投与（6–180 mg）後、観察期間。

LTE（long-term extension）期：用量維持で最大2年間の追跡。

主要評価項目：安全性・忍容性。

探索的評価項目：

アンジェルマン症候群では、通常では睡眠状態で検出されるδ波（デルタ波：2–4Hz）が覚醒状態でも検出されるという特徴があります。本試験ではこれが脳機能の異常を示す指標になっています。

試験では、rugonersenを投与した後、

発達の評価には「BSID（Bayley発達検査）」と「VABS（Vineland適応行動尺度）」を使用。

本試験はオープンラベルであり、プラセボ効果や観察者バイアスの排除は困難です。特に医師のImpression(CGI)などはバイアスによる影響が大きいと考えます。
小児対象かつ希少疾患ゆえに対照群の設置が難しい点もLimitationになります。本来は対照群を設置するのが望ましいですが、それが困難なためにPublic dataの自然歴を対照群として比較しています。なのでプラセボ効果の除外ができません。
今後は対照群を設置した第2相/第3相試験での検証結果が本当に効果があるのか検証するうえで重要と考えます。